Biotechnologie: Einfach tierisch

Die EU-Arzneimittelbehörde hat erstmals ein Medikament zugelassen, das aus der Milch eines transgenen Tiers isoliert wurde. In den Labors der Biotech-Unternehmen warten bereits zahlreiche weitere solcher neuartiger Arzneimittel auf ihre Genehmigung.

Sie sehen aus wie normale Ziegen und verhalten sich auch wie normale Ziegen. Von ihren Züchtern werden sie als sehr gesellig und ein wenig boshaft beschrieben. Zweimal täglich werden die Geißen gemolken. Auch das unterscheidet sie nicht wesentlich von anderen Nutztieren ihrer Art. Der einzige Unterschied zwischen jenen 30 Ziegen in den Stallungen des amerikanischen Biotech-Unternehmens GTC Biotherapeutics und ihren Artgenossen auf hiesigen Bauernhöfen liegt in einer winzigen Gensequenz, welche die Geißmilch in weißes Gold verwandelt. Denn die Euter der transgenen Ziegen produzieren pro Liter ein Gramm eines menschlichen Eiweißes names Antithrombin, das die Blutgerinnung verhindert. Für Menschen, die an einem ererbten Proteinmangel leiden, ist dieser Stoff lebensnotwendig, besonders bei problematischen Operationen, bei denen die Gefahr von Blutgerinnseln besonders hoch ist.

Erst kürzlich hat die europäische Medikamentenzulassungsbehörde EMEA grünes Licht gegeben und das Medikament aus der Ziegenmilch unter dem Namen Atryn offiziell zugelassen. Bis Mitte nächsten Jahres soll es in die Apothekenschränke aller europäischen Kliniken gelangen – als weltweit erstes Medikament, das in einem transgenen Tier produziert worden ist.

Rund drei Dutzend Biotech-Unternehmen beschäftigen sich rund um den Globus mit dieser Art der Medikamentenproduktion, im Fachjargon „Gene Pharming“ genannt. „Pharming“ ist dabei ein aus den Begriffen „pharmaceuticals“ (Arzneimittel) und „farming“ (Tierzucht) zusammengesetztes Kunstwort, das die Möglichkeit beschreibt, bestimmte humane Arzneimittelwirkstoffe aus gentechnisch veränderten Tieren zu gewinnen, die wie herkömmliche Tiere in landwirtschaftlichen Betrieben gehalten werden.

Für GTC-Sprecher Thomas Newberry ist die positive Entscheidung der EU-Behörden – wenig überraschend – „die Frucht einer langjährigen Forschungsarbeit, die jetzt geerntet werden kann“. Doch nicht nur das US-Biotech-Unternehmen zeigt sich von der Entscheidung begeistert. Auch Mitbewerber wie das niederländische Unternehmen Pharming betrachten die erstmalige Zulassung eines solchen Medikaments als „Meilenstein, welcher der gesamten Branche dienlich ist“, so Pharming-Verkaufsdirektor Rein Strijker. Der Grund des Schulterklopfens: Die Entwicklungsabteilungen der Unternehmen arbeiten an einer ganzen Reihe neuer Arzneien, die aus der Milch oder dem Blut von transgenen Tieren hergestellt werden.

Für dutzende hochkomplexer menschlicher Proteine und anderer biologischer Pharmazeutika haben die Forscher bereits zeigen können, dass sich diese Stoffe in Kühen, Ziegen, Schafen oder Kaninchen besser und vor allem auch billiger produzieren ließen als in Zellkulturen und künstlichen Bioreaktoren. Die Einsetzbarkeit der Wirkstoffe reicht von der Behandlung der rheumatoiden Arthritis über die Therapie ererbter Lungenkrankheiten oder der Bluterkrankheit bis hin zu Anti-Tumor-Strategien.

Gene Pharming soll, so lautet die Devise, die Vorteile der Gentechnik nutzbar machen, ohne sich dabei gleich deren unkontrollierbare Risiken einzuhandeln. Denn die Argumente, die normalerweise gegen Gentechnik in der Landwirtschaft vorgebracht werden, greifen in diesem speziellen Fall nur bedingt. Transgene Tiere, die zur Medikamentenproduktion eingesetzt werden, gelangen nicht in die Nahrungskette, sie können sich bei entsprechender Haltung nicht unkontrolliert mit normalen Haustieren einkreuzen, und auch die Reinigung der Arzneistoffe aus der Tiermilch gestaltet sich prinzipiell nicht schwieriger als bei deren Produktion aus Zellkulturen. Jens Karg von der Umweltschutzorganisation Global 2000 mahnt trotz Zulassung von Atryn freilich zu weiterer Vorsicht: „Das Medikament wurde erst an einer Hand voll Patienten getestet. Womöglich gibt es Wechselwirkungen von ziegeneigener DNA bei der Produktion des Enzyms, die erst später sichtbar werden.“ In jedem Fall müsse jenseits des moralischen Problems des Tierleids sichergestellt sein, dass sich transgene Tiere nicht mit normalen Tieren kreuzen können, weil die Folgen nicht absehbar wären.

Der Molekularbiologe Ludger Grosse-Hovest hingegen erblickt in der neuen Technik erhebliche Vorteile. Der Tübinger Forscher hat in Kooperation mit Gottfried Brem von der Wiener Veterinärmedizinischen Universität bereits so genannte bispezifische Antikörper für die Tumorbehandlung entwickelt, die nun im Blut von transgenen Rindern „schwimmen“: „Die Medikamentenausbeute aus dem Euter oder Serum von Tieren ist oft um den Faktor 100 bis 1000 höher als mit herkömmlichen Methoden.“ Für bestimmte Pharmawirkstoffe würde laut Grosse-Hovest bereits eine kleine Herde transgener Tiere ausreichen, um den Weltjahresbedarf abzudecken. Um beispielsweise ein Kilogramm des Proteins Antithrombin zu gewinnen (Marktwert: sieben Millionen Dollar), mussten bisher 15.000 Blutspenden verarbeitet werden. Die gleiche Menge gewinnt das US-Biotech-Unternehmen GTC aus der Jahresmilchproduktion einer einzigen transgenen Ziege.

„Grundsätzlich könnte jedes Arzneimittel-Protein oder jeder biologische Antikörper in den Milchdrüsen von Tieren produziert werden“, sagt Michael Freissmuth, Vorstand des Instituts für Pharmakologie der Medizinischen Universität Wien. „Pharmaunternehmen werden freilich nicht von heute auf morgen ihre Produktionsweise ändern.“ Schließlich habe man sich mit hohen Forschungs- und Investitionskosten Produktionslabors aufgebaut, in denen sich Arzneimittel auf konventioneller Basis mittels Zellkulturen und riesiger Fermentatoren herstellen lassen. Bis zu 400 Millionen Euro kann die Entwicklung eines neues Medikaments von den ersten Grundlagenforschungen bis hin zur endgültigen Zulassung kosten. Und diese Investitionen müssen erst einmal zurückverdient werden.

Zudem waren die Versuche zur biotechnologischen Entwicklung transgener Tiere, aus denen sich eine stabile Herde züchten lässt, noch bis vor wenigen Jahren kaum chancenreicher als ein Lotteriespiel. Noch Anfang der neunziger Jahre galt die Geburt eines transgenen Tiers als Sensation. Das fremde Erbgut wurde per Mikroinjektion durch eine feine Glasnadel direkt in den Kern einer befruchteten Eizelle eingebracht. Häufig kam es zu Miss-bildungen und Fehlgeburten von transgenen Kaninchen, Schweinen, Schafen, Ziegen oder Rindern. Nur aus jedem zehnten bis hundertsten der gentechnisch veränderten Embryonen entstand ein Tier mit den erwünschten Eigenschaften. Bei dem Versuch, transgene Schafe herzustellen, die das menschliche Protein Alpha-1-Antitrypsin (AAT) in ihrer Milch produzieren sollten, waren von 112 lebend geborenen Schafen nur fünf transgen. Und nur ein einziges Tier davon konnte schließlich für den Aufbau einer Herde verwendet werden.

Dass „Gene Pharmer“ einen langen Atem benötigen, zeigt auch ein anderes Beispiel: 1990 wurde in einem Stall des niederländischen Biotech-Unternehmens Pharming ein Stier geboren, der den Namen Hermann erhielt. Den Forschern war es gelungen, in die Erbinformation des Tiers das in der menschlichen Muttermilch enthaltende Protein Laktoferrin einzubauen. Der Stier vererbte diese Eigenschaft an seine Töchter, die Laktoferrin in geringen Mengen in ihrer Milch bilden konnten. Erst heute steht der transgen erzeugte Stoff in den USA als Nahrungsergänzungsmittel kurz vor seiner Zulassung.

Mittlerweile haben die Gentechniker Methoden entwickelt, welche die Erfolgsaussichten bei der Zucht transgener Tiere deutlich erhöhen. Die Gene Pharmer greifen dabei vor allem auf jene von Ian Wilmut am schottischen Roslin-Institut entwickelten Praktiken zurück, die das Klonschaf Dolly hervorbrachten. Anstatt die genetische Information für Designerproteine direkt in befruchtete Eizellen einzuspritzen, wird das Genkonstrukt zuerst in eine körpereigene Wirtszelle eingesetzt, die beispielsweise aus dem Bindegewebe eines jungen Fötus stammen kann. Bei diesem Zwischenschritt lassen sich durch Präimplantationsdiagnostik all jene Zellen eliminieren, in deren Genom sich das Fremdgen nicht an der gewünschten Stelle eingebaut hat. Nur solche Zellkerne, bei denen das „Gene Targeting“ erfolgreich war, werden dann in eine entkernte Eizelle transferiert, um diese dann in ein Ammentier zu verpflanzen. „Im Prinzip können wir heute transgene Tiere punktgenau mit hohen Erfolgsraten herstellen“, sagt Eckard Wolf, Leiter des Instituts für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie an der Uni München. „Und durch neue Methoden des Gentransfers werden die Chancen noch weiter erhöht.“ Um die gewünschte Erbinformation in den Zellkern einzuschleusen, nutzen Gentechniker die Infektionsmechanismen bestimmter Viren. Dabei werden so genannte „Lentiviren“ mit einem Designerprotein „beladen“. Das so entstandene Gentransfervehikel wird daraufhin in den Vorhof der befruchteten Eizelle injiziert. Die gewünschte Erbinformation schleust das Virus dann selbstständig in den Zellkern ein. Um zu zeigen, dass die Methode bei Nutztieren funktioniert, bedienten sich Wolf und seine Kollegen eines Tricks. Sie bestückten Lentiviren mit einem fluoreszierenden Protein und infizierten damit befruchtete Schweineeizellen. Der Effekt: Nach Übertragung der Eizellen in Mutterschweine warfen diese 32 transgene Schweine, die unter blauem Licht grün zu leuchten begannen.

Mit diesen verfeinerten Gentransfermethoden glauben die Forscher, nun auch der Herstellung transgener Schweine näher zu sein, die als Organspender für den Menschen dienen könnten. Noch vor wenigen Jahren hatten Forscher das Thema der so genannten Xenotransplantationen für erledigt gehalten, da die menschliche Immunabwehr die Fremdorgane aus den Spenderschweinen innerhalb von Minuten mit heftigsten Abwehrreaktionen beantwortete. Durch Abschalten bestimmter Oberflächengene auf Organen und Modifikation weiterer Geninformationen glauben die Wissenschafter nun, multitransgene Schweine so weit „vermenschlichen“ zu können, dass deren Organe vom humanen Organismus nicht mehr abgestoßen werden.

Eine solche Angleichung ist bereits ansatzweise an der Mayo-Klinik im amerikanischen Rochester gelungen. Paviane, denen versuchsweise das Herz eines transgenen Schweins eingepflanzt wurde, überlebten mittlerweile immerhin 96 Tage – was einen neuen Rekord darstellt. Mittlerweile laufen auch Versuche, in Schweinen Inselzellen der humanen Bauchspeicheldrüse zu züchten, die damit behandelten Diabetikern das Insulinspritzen ersparen sollen. Für Versuche am Menschen ist es freilich noch zu früh. Denn neben Fragen der Immunabwehr ist noch nicht klar, ob die tierischen Organe nicht auch virale Krankheiten in den menschlichen Organismus einschleppen könnten.

Die europäische Arzneimittelbehörde EMEA hat sich bereits auf die erste Anwendung von Tiergewebe im Menschen eingestellt: Seit dem Jahr 2004 ist eine Richtlinie in Kraft, die besagt, dass Menschen mit tierischen Gewebe- oder Organtransplantaten lebenslang überwacht werden müssten. Denn trotz aller Vorsicht, so meint die EMEA, sei nicht auszuschließen, dass Krankheitserreger dennoch zuschlagen könnten.

Von Norbert Regitnig-Tillian