Psychiatrie: Alarm im Schaltkreis

Depression wurde lange als biochemischer Vorgang im Gehirn betrachtet. Nun hat ein Wiener Forscher ihren genetischen Hintergrund entdeckt.

Etwa jede vierte Person erkrankt irgendwann im Lauf ihres Lebens an einer Depression, diesem fatalen, manche Menschen bis in den Selbstmord treibenden Seelenleiden. Die Erkrankung ist durch Interesse-, Lust- und Schlaflosigkeit sowie ausgeprägte Rückzugstendenzen gekennzeichnet. Schwer depressive Patienten schaffen es oft nicht, in der Früh aus dem Bett zu kommen. Die Symptome sind seit Langem bekannt, doch über die Ursachen gab es im Lauf der Zeit diverse Theorien – wirklich verstanden hatte man die genauen Zusammenhänge bisher kaum. Schon länger vermuteten die Forscher, dass Depression mit Anlage, aber auch mit Umweltfaktoren wie Stress in Zusammenhang steht; die weltweit steigenden Fallzahlen der Depression könnten mit höheren Anforderungen und vermehrtem Stress zu tun haben.

Dem Wiener Psychiater Lukas Pezawas, 36, Leiter der Hauptambulanz in der Klinischen Abteilung für Allgemeine Psychiatrie am Wiener AKH, ist es nun gelungen, den genetischen Hintergrund dieser Erkrankung aufzuklären. Nach der in Wien absolvierten Fachausbildung forschte Pezawas an der Abteilung des Hirnforschers Daniel Weinberger im amerikanischen National Institute of Mental Health (NIMH) in Bethesda, US-Bundesstaat Maryland, wo er mithilfe der so genannten funktionellen Magnetresonanztomografie den Serotonin-Stoffwechsel im Gehirn untersuchte. Dabei stießen er und seine Forschergruppe auf einen durch genetische Veranlagung beeinflussten Schaltkreis im Gehirn, welcher die negativen Emotionen verarbeitet und der im Zusammenspiel mehrerer Hirnregionen zum Auslöser der Depression werden kann. Der Prozess spielt sich innerhalb des limbischen Systems ab, das als Sitz der Emotionen gilt.

Transporter-Gen. Normalerweise sorgt der Schaltkreis dafür, dass hereinströmende negative Erlebnisse gedämpft werden und die dafür zuständige Hirnregion nicht überreagiert. Dabei spielt ein für die Wiederaufnahme des Nervenbotenstoffs Serotonin zuständiges Transporter-Gen eine zentrale Rolle – sofern dieses in einer normalen beziehungsweise stressresistenten langen Variante vorhanden ist (so genanntes L/L-Allel). Ist dieses Gen jedoch in einer abnormalen beziehungsweise stressempfindlichen kurzen Variante vorhanden (so genanntes S-Allel), dann ist die dämpfende Funktion des Schaltkreises gestört, die negativen Emotionen und Angstzustände nehmen überhand. Dadurch ist das Gehirn nun biologisch verwundbar geworden, es kommt nach traumatisierenden Erlebnissen zur Depression. Über diese Entdeckung berichten Pezawas und die von ihm geleitete Forschergruppe in der aktuellen Juni-Ausgabe des Fachjournals „Nature Neuroscience“. Es ist das erste Mal, dass die Arbeit eines österreichischen Psychiaters den Aufstieg in das wohl renommierteste Publikationsorgan der Hirnforschung schaffte.

Die Depression gab den Psychiatern lange Zeit Rätsel auf. In den Anfängen der Psychiatrie betrachteten sie das Gemütsleiden vorwiegend als Psychose und vermuteten bereits so genannte endogene Ursachen, also eine biologische Veränderung im Gehirn. Bei den davon zu unterscheidenden Neurosen hingegen nahmen sie ausschließlich Umweltfaktoren als Ursache an. Dazu zählten sie auch die so genannte „reaktive Depression“, eine Form, die beispielsweise durch den Verlust einer geliebten Person auftritt. Dieses Krankheitsbild wandelte sich grundlegend, nachdem die Psychiatrie durch Zufall auf Substanzen gestoßen war, die wie Johanniskraut oder Prozac den Serotonin-Stoffwechsel im Gehirn beeinflussen und beide Depressionsformen, die endogene und die reaktive, auf diese Weise lindern können. Seither wurde die Depression als rein biochemischer Vorgang im Gehirn betrachtet.

Die Arbeit von Pezawas und Kollegen zeigt nun aber, dass es nicht die Chemie allein ist, sondern dass die Depression auch mit dem Bauplan des Gehirns in Zusammenhang steht. Zugleich spielt das Serotonin eine noch viel wichtigere Rolle als bisher angenommen, weil es tatsächlich etwas mit der Entstehung der Krankheit zu tun hat. Denn der Nervenbotenstoff wird schon bei der Entwicklung des Fötus gebildet, noch bevor dieser überhaupt Nervenzellen besitzt. Das Serotonin wirkt dabei als Mediatorstoff, der bei der Differenzierung und lokalen Steuerung von einwachsenden Nervenbahnen in spezielle Hirnregionen behilflich ist. Wird in dieser Phase nicht genug Serotonin gebildet, hat dies Auswirkungen auf den Bauplan des kindlichen Gehirns: Es kommt zu anderen Vernetzungen zwischen den Nervenzellen. „Die Hardware des limbischen Systems ist anders angelegt, die Funktion beeinträchtigt“, sagt Pezawas.

Schon bisher war bekannt, dass Menschen mit der kurzen Variante des Transporter-Gens (so genannte S-Allel-Träger) ängstlicher sind und dass ängstlichere Menschen verstärkt zu Depressionen neigen. Auch war bekannt, dass solche Menschen umso eher in die Depression schlittern, je mehr traumatisierende Erlebnisse wie Misshandlung in der Kinderheit, sexueller Missbrauch, Vergewaltigung oder Kriegserlebnisse sie hinter sich haben. Nicht bekannt war, wie das im Gehirn genau funktioniert und wie die einzelnen Hirnareale dabei zusammenspielen. Betroffen sind vor allem zwei Areale des limbischen Systems: die Amygdala als Sitz der Angst- und Fluchtreaktion und das für die Stimmung zuständige Cingulum (siehe Grafik).

Die Amygdala, ein eher primitives Organ, reagiert auf eine bedrohlich wirkende Situation auf jeden Fall mit Angst, egal ob die Situation tatsächlich bedrohlich ist oder nicht. Erst in einer höheren Instanz des Gehirns, dem Cingulum, wird im nächsten Schritt überprüft, ob die Angstreaktion tatsächlich zu Recht besteht oder ob sie nur eine vorschnelle Reaktion war, die wieder heruntergefahren werden kann. Bei Menschen mit der kurzen Variante des Serotonin-Transporter-Gens ist diese Schaltung offenbar entkoppelt, sodass die Angstreaktion stärker ausfällt als in einem normal strukturierten Gehirn.

Angstbremse. Um die Vorgänge in diesem Hirnareal aufzuklären, untersuchten Pezawas und Kollegen zunächst mithilfe der Magnetresonanztomografie 114 gesunde Personen. Träger der kurzen Variante des Serotonin-Transporter-Gens verfügten im Amygdala-Cingulum-Hirnschaltkreis über weniger graue Hirnsubstanz, demnach über weniger Nervenzellen, aber auch über weniger Nervenverbindungen. In einem zweiten Schritt mussten 94 gesunde Personen Angst auslösende Bilder betrachten, wobei ihre Hirnaktivität mithilfe der funktionellen Magnetresonanztomografie gemessen wurde. Auf dem Monitor zeigte sich ein aktivierter Emotionsschaltkreis im Gehirn, aber bei Trägern des kurzen Serotonin-Transporter-Gens war die Kommunikation zwischen Amygdala und Cingulum vermindert.

„Diese Studie zeigt, dass die Fähigkeit des Cingulums, als Bremse auf die durch Angst erhöhte Amygdala-Aktivität zu wirken, letztlich von den Verbindungen zwischen Nervenzellen abhängt, die unter genetischer Kontrolle des Serotonin-Transporter-Gens stehen“, resümiert Pezawas.

In einem weiteren Schaltkreis, den Pezawas und Kollegen als nächstes aufklären wollen, spielt auch der besonders stressempfindliche Hippocampus eine Rolle, jener Teil des Gehirns, der Gedächtnisinhalte abspeichert. So ist beispielsweise bekannt, dass bei Patienten, die an einer posttraumatischen Belastungsstörung leiden, die Aktivität des Hippocampus gestört ist, weshalb die Forscher vermuten, dass auch dieses Hirnareal bei der Regulation des Depressionsschaltkeises eine Rolle spielt.

Als therapeutische Folge der nunmehrigen Entdeckung wäre vorstellbar, einen eventuellen Serotoninmangel schon im frühembryonalen Stadium medikamentös auszugleichen, damit sich das embryonale Gehirn so entwickelt, dass im späteren Leben keine Depressionsneigung eintritt.

Von Robert Buchacher