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Schmerzreizüberflutung
10/21/2020

Migräne: Die Krankheit wird entschlüsselt

Migräne gilt als eine der am stärksten belastenden Erkrankungen. Bisher unzulänglich verstanden, entschlüsseln Forscher nun die molekularen Auslöser dafür-und entwickeln neuartige, maßgeschneiderte Therapien.

Von Victoria Lunz

An Migränetagen ist die Welt dunkel und einsam. Abschottung ist oft die einzige Möglichkeit, halbwegs gut durch eine Migräneattacke zu kommen: das Aussperren von Geräuschen, Licht und Geruch. Schon das leiseste Piepen, Pfeifen oder Flüstern löst ein Gefühl aus, als wolle der Schädel zerbersten. Licht und Farben erscheinen in einer Intensität, die kaum zu ertragen ist. Der Hauch eines Parfums kann zu Brechreiz führen. Es ist, als wäre ein Filter entfernt worden, alle Reize prasseln ungebremst auf den Leidenden ein.

Eine solche Attacke kann nach vier Stunden vorbei sein, im schlimmsten Fall kann sie aber bis zu drei Tage anhalten. Meist tritt der pulsierende, stechende Schmerz nur einseitig auf, er kann sich aber auch auf beide Kopfhälften ausdehnen. Begleitet werden Attacken stets von weiteren Symptomen. Typisch sind extreme Licht-und Lärmempfindlichkeit, aber auch Übelkeit bis zum Erbrechen. Dennoch denken viele Menschen, Migräne sei einfach nur ein bisschen heftigeres Kopfweh, jedenfalls nichts, was mit einer Schmerztablette nicht wieder behandelt werden könnte. Die Beschwerden werden sogar mit Kopfschmerzen gleichgesetzt. Doch das trifft keineswegs zu.

"Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen überhaupt", sagt Gregor Brössner, Leiter der Arbeitsgruppe Kopf-und Gesichtsschmerz an der Universitätsklinik für Neurologie in Innsbruck. "Man kann davon ausgehen, dass in Österreich knapp 13 Prozent der Bevölkerung an Migräne leiden." Damit wäre mehr als eine Million Menschen betroffen. "Dabei handelt es sich sowohl um Frauen als auch Männer, wobei Frauen in etwa dreimal häufiger darunter leiden",so Brössner. Die Weltgesundheitsorganisation WHO reiht Migräne unter die zehn am stärksten belastenden Erkrankungen weltweit.

Es handelt sich auch keinesfalls um ein Modeleiden: "Migräne hat nichts mit einer Zivilisationskrankheit zu tun. Es gibt Belege, dass schon vor Tausenden Jahren versucht wurde, Migräne mit ziemlich drastischen Maßnahmen zu therapieren, etwa indem man Löcher in den Schädelknochen bohrte", berichtet Sonja-Maria Tesar, stellvertretende Präsidentin der österreichischen Kopfschmerzgesellschaft (ÖKSG) und Leiterin der Kopfschmerzambulanz in Klagenfurt. Obwohl keineswegs eine neue Krankheit, ist die Expertin sicher: "Bisher war Migräne unterdiagnostiziert und untertherapiert. Man hat der Erkrankung lange Zeit nicht die Wertigkeit zugestanden, die sie verdient. Zum Glück ändert sich das in den letzten Jahren."

Es ist, als wäre ein Filter entfernt worden, und die Reize prasseln nun ungebremst auf den Patienten ein.


Darauf machten Experten kürzlich im Rahmen des europäischen Kopfschmerz-und Migränetages aufmerksam, bei dem auch neue wissenschaftliche Ergebnisse und Therapieansätze präsentiert wurden. "Doch unabhängig von solchen Anlässen wird seitens der ÖKSG darauf geschaut, dass die Patienten durch Informationsmaterial sowie Gründung und Belebung von Selbsthilfegruppen permanent unterstützt werden. Auch für praktische Ärzte bieten wir laufend Schulungen an, um die Diagnostik zu erleichtern",so Tesar. Besonders die Forschung soll vermehrt vor den Vorhang geholt werden. "Die Häufigkeit von Migräne ist in der Altersgruppe zwischen 20 und 40 Jahren am höchsten, also bei jenen, die mitten in der Erwerbstätigkeit stehen", erklärt Brössner. "Es bedeutet einen großen volkswirtschaftlichen Nutzen, wenn die Forschung vorangetrieben wird, um diese Patientengruppe gut behandeln zu können. Hier gibt es eine kleine, aber sehr gut vernetzte Community, in der auch Österreich erfolgreiche Forschung an verschiedenen Standorten betreibt."

Grundsätzlich kann Migräne in vier Stadien unterteilt werden, wobei die Übergänge zwischen den Phasen fließend sind und diese nicht immer in der typischen Reihenfolge auftreten. Den Beginn einer Attacke bildet die "Vorbotenphase", auch Prodromalphase genannt, die schon Stunden bis Tage vor dem eigentlichen Kopfschmerz einsetzt. Gekennzeichnet ist sie durch eine Vielzahl von Symptomen wie Reizbarkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Müdigkeit, aber auch Heißhunger oder Appetitlosigkeit.

Darauf folgt üblicherweise die "Aura", die zumeist fünf bis etwa 60 Minuten dauert. Diese tritt allerdings nicht bei allen Patienten auf, sondern bei etwa einem Drittel. Am häufigsten kommt es zu einer visuellen Aura, bei der ein dunkler Fleck im Gesichtsfeld erscheint, helle Blitze zucken oder ein Flimmern vor den Augen auftritt. Neben visuellen Symptomen können sich aber auch Lähmungserscheinungen (motorische Aura),Gefühlsstörungen (sensible Aura) oder Sprachstörungen (Sprachaura) einstellen. Es wird vermutet, dass den visuellen Aurasymptomen eine sogenannte kortikale Depolarisation vorausgeht. Hierbei breitet sich die elektrische Entladung wellenförmig in der Großhirnrinde aus (cortical spreading depression-CSD).Gezeigt wurde dies vor allem in Tiermodellen. Ein ähnliches Phänomen konnte auch bei Menschen nachgewiesen werden.

Die anschließende "Kopfschmerzphase" ist jene, die vom pochenden beziehungsweise pulsierenden Schmerz bestimmt wird. Jede Art von körperlicher Betätigung, vor allem Bewegungen des Kopfes, führt zu einer Verstärkung des Schmerzes. Die letzte Phase ist die "Abklingphase",bei der es zu ähnlichen Symptomen wie in der Vorbotenphase kommen kann.

So vielfältig die möglichen Ursachen sein können, so weitläufig ist auch das Feld der Therapeutika. Es wird zwischen Akuttherapie und Prophylaxe unterschieden. Einerseits muss eine Migräneattacke unterbrochen werden (akut), andererseits müssen weitere Anfälle möglichst verhindert werden (Prophylaxe).

Weit verbreitet ist der Einsatz von Analgetika wie Acetylsalicylsäure (ASS), Ibuprofen oder Paracetamol, die häufig als Selbstmedikation verwendet werden. Zur Akuttherapie werden vor allem Triptane eingesetzt. Sie wirken sowohl gegen den Kopfschmerz als auch gegen die oft parallel auftretende Übelkeit. "Triptane werden in Österreich viel zu wenig verschrieben. Migränepatienten haben aber ein Recht auf Triptane als Einsatz in der Akuttherapie", befindet die Medizinerin und Migräneexpertin Sonja-Maria Tesar. Die meisten Prophylaxe-Medikamente wurden ursprünglich nicht spezifisch für Migräne entwickelt. Obwohl ihre Wirkung auch bei Migräne nachgewiesen werden konnte, ist der molekulare Wirkmechanismus nicht genau bekannt. Betablocker, Antidepressiva oder Antiepileptika haben sich dennoch als Standardtherapie zur Migräneprophylaxe etabliert. Weitere Beispiele sind Calcium-Antagonisten und Valproinsäure, die ursprünglich als Medikation bei Epilepsie entwickelt wurden. Zur Behandlung von chronischer Migräne werden vor allem Topiramat und Botulinumtoxin A (Botox) eingesetzt.


"Sowohl der klinisch-neurologische Status als auch die zerebrale Bildgebung durch Magnetresonanz sind bei einer Migräneerkrankung unauffällig", sagt Tesar. "Die Diagnose erfolgt nach den Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft, die durch ein ausführliches Gespräch mit den Patienten erhoben werden."Laut dieser Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen (ICHD) kennzeichnen 15 oder mehr Kopfschmerztage pro Monat über einen Zeitraum von drei Monaten die chronische Migräne. Treten weniger als 15 Migränetage pro Monat auf, wird die Form als episodische Migräne bezeichnet. Allerdings gibt es auch Krankheitsbilder, die nicht so sehr vom Kopfschmerz bestimmt werden. Ein Beispiel dafür ist die vestibuläre Migräne, bei der es vor allem zu Schwindel und Gleichgewichtsstörungen kommt, weniger zu Kopfschmerzen.

Zur präzisen Eingrenzung der jeweiligen Ausprägung braucht es vor allem Zeit. Doch genau hier liege ein wunder Punkt bei der Versorgung der Migränepatienten, meint Kopfschmerzexpertin Tesar: Man beobachte eine Ausdünnung von Anlaufstellen wie Spezialambulanzen und auf Kopfschmerzen spezialisierten niedergelassenen Neurologen.


So komplex die Krankheit selbst ist, so unterschiedlich und individuell sind auch die möglichen Auslöser. Es liegen mittlerweile zahlreiche Studien zu den am häufigsten beobachteten Triggern vor-von Wetterwechsel und Hormonschwankungen über Stress und Reizüberflutung bis hin zu verschiedenen Lebensmitteln. Systematische Untersuchungen dieser Trigger sind schwierig, da sie so vielfältig sind. Einige der vermeintlichen Auslöser werden mit der Migräneattacke in Ve rbindung gebracht, treten aber bereits in der Vorbotenphase auf und sind daher bereits ein erstes Symptom der Attacke selbst.

Die genauen pathophysiologischen Hintergründe der Migräne sind jedoch immer noch nicht vollständig geklärt. In den vergangenen 60 bis 70 Jahren konnte die Wissenschaft durch verbesserte technologische Möglichkeiten immerhin beachtliche Fortschritte erzielen. Lange Zeit wurde Migräne als Fehlfunktion der Blutgefäße im Gehirn gesehen. Diese Theorie erwies sich allerdings nach und nach als Fehleinschätzung.

"Seit Jahrzehnten wird nun an der Entstehung der Migräne geforscht", sagt Tesar. "Es gibt inzwischen verschiedene Theorien, die sich hauptsächlich auf das sogenannte trigemino-vaskuläre System beziehen. Einerseits spielt eine Erweiterung der Hirnhautgefäße, verbunden mit der Ausschüttung von schmerzauslösenden Botenstoffen, eine Rolle. Andererseits kommt es zu Veränderungen im Hirnstamm, die eine Schmerzreizweiterleitung bewirken",erklärt Tesar.

Besonders ein molekularbiologischer Ansatz zog in den vergangenen Jahren Aufmerksamkeit der Fachwelt auf sich: das Calcitonin-Gen-verwandte Peptid (CGRP), das zuletzt als einer der zentralen Verursacher des Migränekopfschmerzes identifiziert werden konnte. CGRP besteht aus 37 Bausteinen (Aminosäuren) und zählt zu den stärksten blutgefäßerweiternden Substanzen. Forscher wiesen einen erhöhten CGRP-Spiegel in Blut und Speichel von Migränepatienten nach. Zudem konnte durch das Spritzen von CGRP Kopfschmerz respektive Migräne ausgelöst werden. CGRP kann neben seiner gefäßerweiternden Wirkung auch zu einer Überreaktion der Reizwahrnehmung führen.

Daher richten sich neuartige Therapieansätze speziell auf diesen Mechanismus: Um seine Wirkung zu entfalten, benötigt CGRP einen speziellen Rezeptor sowie außerdem zugehörige Proteine. Ziel der Forscher ist es nun, mithilfe von Antikörpern, also natürlich im Immunsystem vorkommenden Substanzen, die für Migräne verantwortliche Signalkaskade zu blockieren. Dieser Anti-CGRP-Antikörper bindet an das CGRP-Peptid-und hindert es am Andocken an seinen Rezeptor. Der Signalweg und damit der molekulare Pfad zur Attacke ist dadurch unterbrochen (siehe Grafik oben).

2018 wurde in der EU der erste Antikörper Erenumab (Markenname "Aimovig")zugelassen. Zwei weitere Antikörper-Galcanezumab ("Emgality") und Fremanezumab("Ajovy")-sind seit Anfang 2019 in Österreich erhältlich. Alle drei Präparate werden subkutan, also unter die Haut, gespritzt. "Diese therapeutischen Möglichkeiten sind zwar nicht für jeden Patienten anwendbar. Aber wenn mindestens vier Migränetage pro Monat auftreten und andere Prophylaxetherapien durchgemacht wurden oder fehlgeschlagen sind, gibt es eine Indikation für die Verschreibung dieser Antikörper",erklärt Tesar. "Sie sind ein absoluter Meilenstein in der Migränetherapie. Vor allem weil in bisherigen Studien keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt wurden."Brössner pflichtet bei: "In den vergangenen drei Jahren sind so viele hochwirksame und sichere Therapien zugelassen worden wie in den drei Jahrzehnten zuvor nicht."

Auch neue Ansätze zur Akuttherapie konzentrieren sich auf das CGRP-Peptid. So testeten Mediziner parallel zu den Antikörpern auch kleine Moleküle, sogenannte Gepante, die spezifisch an CGRP binden und so die Aktivierung des Rezeptors verhindern. In einer im September veröffentlichten Arbeit englischer und amerikanischer Forscher konnten gute Ergebnisse mit dem Wirkstoff Atogepant erzielt werden. "Es ist eine Reihe von neuen Präparaten in Entwicklung",sagt Brössner. "Für drei bis vier Akuttherapeutika wird mit einer Zulassung in Europa im nächsten Jahr gerechnet."

Die Erkrankung auf ein einziges Peptid zu reduzieren, greift trotzdem zu kurz. "Migräne ist multifaktoriell, da spielen Umwelt, Ernährung wie auch die Genetik eine Rolle",sagt Florian Frank, Migräneforscher an der Medizinischen Universität Innsbruck. "Jedes Gehirn ist theoretisch in der Lage, Migräne zu entwickeln, nur haben die Menschen unterschiedliche Schwellenwerte dafür. Diese Schwellenwerte wiederum werden durch Faktoren wie eben den CGRP-Gehalt beeinflusst."

Eine möglichst präzise Bestimmung dieser Schwellenwerte ist das Ziel einer Studie, die Innsbrucker Forscher um Frank initiierten. Dafür hielten sich freiwillige Teilnehmer, bei denen zuvor episodische Migräne diagnostiziert worden war, sechs Stunden in einer Kammer auf, in welcher der Sauerstoffanteil konstant bei 12,6 Prozent gehalten wurde. Diese Reduktion des Sauerstoffs in der Atemluft-vergleichbar einem Aufenthalt in 4500 Meter Höhe-diente als Trigger für Migräne. Die Forscher überwachten dabei Vitalparameter wie Blutdruck, Temperatur, Puls und Sauerstoffsättigung im Blut, um alle auftretenden Symptome zu erfassen. Die Ergebnisse zeigten, dass bei mehr als 60 Prozent der Teilnehmer eine Migräneattacke hervorgerufen wurde, bei knapp 17 Prozent auch eine Aura.

Besonderes Augenmerk richteten die Forscher auf die kortikale Depolarisation (CSD)-jene elektrische Entladung, von der angenommen wird, dass sie einer visuellen Aura vorangeht. "Wird ein individueller Schwellenwert für CSD überschritten, kommt es zu einer Aura, bei höheren Schwellenwerten jedoch nicht",berichtet Frank. Sowohl mit als auch ohne Aura kommt es aber zum Migränekopfschmerz, weil schmerzverarbeitende Systeme sensibilisiert wurden." Die Ergebnisse mögen abstrakt klingen, doch derartige Grundlagenforschung wird benötigt, um die Systematik der Erkrankung besser zu verstehen und ein zuverlässiges humanes Modell dafür zu entwickeln .

In anderen Studien wurde untersucht, inwieweit sich das Gehirn von Betroffenen von jenem anderer Personen unterscheidet. Englische Forscher zeigten kürzlich, dass Migränepatienten über eine Hypersensibilität verfügen. Die Ergebnisse der Arbeit, erschienen im Fachjournal "Neuroimage: Clinical", zeigen eine stärkere Aktivität von Nervenzellen als Reaktion auf äußere Reize. Dies deutet darauf hin, dass an Migräne Leidende visuelle Reize schlechter filtern können.

So wächst das Wissen um die komplexe neurologische Erkrankung beständig, auch wenn trotz aller Fortschritte beim Verständnis von Migräne viele Zusammenhänge noch ungeklärt sind. Doch auch abseits neuartiger Therapien stehen Patienten Möglichkeiten zur Verfügung, um ihr Leiden zu lindern (siehe auch Kasten). "Migränetherapie ist multimodal", sagt Tesar. "Das heißt, es gibt auch viele Therapien abseits der medikamentösen Behandlung. Dazu zählen Ausdauersport, Entspannungstechniken, bei chronischer Migräne auch Psychotherapie." Das Einzige, was nichts bringe, so Brössner, sei "zu Hause zu leiden".

 

 

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