Böse Pillen - Fälschungsskandal erschüttert die Glaubwürdigkeit von Studienergebnissen

Bei der Volkskrankheit Diabetes steht gar ein ganzes Therapiekonzept am Abgrund. Doch das Pharma-Geschäft boomt dank manipulierter Studien.

Von Bert Ehgartner

Das zurückliegende Jahr wird wohl nicht als Highlight in die Annalen der Medizingeschichte eingehen. Eine Forschergruppe um den britischen Psychologen Irving Kirsch hatte alle verfügbaren Daten zu sechs der am öftesten verordneten Antidepressiva ausgewertet. Ergebnis: Patienten mit leichten bis mittelschweren Depressionen, die in den Studien nur Zuckerpillen geschluckt hatten, reagierten kaum schlechter als jene, die einen angeblichen stimmungsaufhellenden Wirkstoff verabreicht bekommen hatten. Der Unterschied lag „unterhalb der erforderlichen Kriterien für klinische Signifikanz“, lautete das ernüchternde Urteil der Wissenschafter.
Als Nächstes folgte die lange erwartete und wohl nicht ganz zufällig verschleppte Publikation der so genannten ENHANCE-Studie: ein schwerer Rückschlag für den bis dahin als neuer Mega-Bestseller der Cholesterinsenkung gepriesenen Wirkstoff Ezetimib. Die Studie hätte eigentlich belegen sollen, dass Ezetimib das Wachstum der Gefäßablagerungen (Plaque) reduzieren kann. Stattdessen wuchsen die Ablagerungen bei Patienten, die Ezetimib zusammen mit einem bewährten anderen Cholesterinsenker erhalten hatten, sogar stärker als in der Kontrollgruppe, in der nur das alte Medikament verabreicht worden war.
Schließlich ordnete die US-Arzneimittelbehörde FDA an, dass im Beipackzettel als weitere mögliche Nebenwirkung Depressionen angeführt sein müssen. Im Sommer 2008 kamen erste Gerüchte auf, wonach Ezetimib noch weit schwerere Nebenwirkungen hat. Auslöser dafür waren Zwischenauswertungen der – erst im September veröffentlichten – SEAS-Studie. Seither wird diskutiert, ob und wie stark Ezetimib das Krebsrisiko erhöht.
Zwischendurch erlebte die Zunft der Diabetologen ein doppeltes Waterloo, als Studien mit der Bezeichnung ADVANCE und ACCORD publiziert wurden. Während die erste der beiden Untersuchungen einen Nulleffekt der Diabetestherapie auswies, musste die öffentlich finanzierte ACCORD-Studie nach dreieinhalb Jahren Laufzeit sogar vorzeitig abgebrochen werden – aufgrund eines niederschmetternden Ergebnisses: Bei jenen Diabetikern, deren Zuckerwerte gemäß den (auch in Österreich) geltenden Leitlinien medikamentös auf die Zielwerte gesenkt worden waren, war die Sterblichkeit um 22 Prozent angestiegen. Dass dies kaum ein Zufallsergebnis sein konnte, bewies im vergangenen Jänner die VADT-Studie, welche abermals die Nutzlosigkeit der radikalen Blutzuckersenkung zeigte. Einschlägig behandelte Patienten hatten keine Vorteile, dafür aber ein signifikant höheres Risiko für gefährliche Unterzuckerung.

Rekordbetrug. Angesichts einer derartigen Häufung von Negativmeldungen ging es glatt unter, dass Matthias Egger vom Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Bern und sein Team kürzlich nach Aufarbeitung der gesamten Literatur zu dem Ergebnis kamen, dass die seit 40 Jahren für ältere Menschen empfohlene Pneumokokkenimpfung keine signifikante Wirkung hat. Weder kann sie die Zahl der Lungenentzündungen senken, noch verringert sie das Sterberisiko der Geimpften.
Da wundert es kaum, dass die nächste Hiobsbotschaft aus der Branche der Schmerzforschung kam. Diesmal traf es Scott Reuben, einen Wissenschafter, der sich redlich bemüht hatte, den schlechten Ruf der Pillendreher aufzupolieren. Keine einzige seiner zahlreichen Studien aus den letzten Jahren hatte jemals ein negatives Ergebnis gebracht. Dumm nur, dass er nun zugeben musste, 21 seiner wichtigsten Arbeiten frei erfunden zu haben.
Der 50-jährige Anästhesist vom Baystate Medical Center in Springfield, Massachusetts, hatte sich einen Namen als Experte für die Behandlung postoperativer Schmerzzustände gemacht. Noch im Sommer 2007 war der Forscher in einem Editorial des Fachjournals „Anesthesia & Analgesia“, in dem Reuben einige seiner gefälschten Arbeiten veröffentlicht hatte, wegen seiner „sorgfältig geplanten“ und „akribisch dokumentierten“ Studien gepriesen worden. Seine Ergebnisse wurden weltweit in zahllosen Leitlinien zur Schmerztherapie zitiert, Millionen Menschen nach seinen Vorgaben behandelt. Nun ist sein Ruf dahin.
Reuben hatte entscheidend zum Aufstieg der so genannten COX-2-Hemmer beigetragen, die in den von ihm durchgeführten Studien stets überragende Ergebnisse lieferten. Zu dieser Klasse zählt auch das Skandalmedikament Vioxx, das der Pharmakonzern Merck wegen schwerer Nebenwirkungen 2004 vom Markt nehmen musste. Ob das artverwandte Medikament Celebrex des Konzerns Pfizer ähnliche Folgen hat, wird seither kontrovers diskutiert. Verdächtig oft empfahl Reuben Celebrex in Kombination mit einer weiteren von Pfizer vermarkteten Arznei, dem Antiepileptikum Lyrica, und arbeitete auch geschäftlich eng mit dem Konzern zusammen. Das bedeutet jedoch nicht, dass Pfizer von dem Betrug wusste.
„Das Erstaunlichste ist, dass keiner der vielen Co-Autoren etwas von Reubens Schiebereien bemerkt haben will“, wundert sich die Hamburger Gesundheitswissenschafterin Ingrid Mühlhauser. Die Herausgeber der Journale selbst seien als Kontroll­instanz weitgehend machtlos, erklärt Mühlhauser. Sie bekämen in der Regel keinen Einblick in die Originaldaten der Studie und müssten den gelieferten Resultaten blind vertrauen. „Als Autor sollte allerdings nur jemand angeführt werden, der auch substanziell an einer Studie mitgearbeitet hat“, findet Mühlhauser.
Dass es hier mit der Moral nicht zum Besten steht und viele Autoren keine Ahnung haben (wollen), was eigentlich passiert ist, zeigte sich erst kürzlich bei einem Skandal an der Medizinischen Universität Innsbruck. Das britische Medizinjournal „The Lancet“ hatte eine Studie zur Stammzelltherapie des Urologen Hannes Strasser zurückgezogen, nachdem zahlreiche Ungereimtheiten aufgetaucht waren. Nach einer internen Prüfung wurde diese Angelegenheit mittlerweile von der Wiener Zulassungsbehörde AGES PharmMed der Staatsanwaltschaft übergeben.
Schlagzeilen hatten dabei allerdings auch die Co-Autoren gemacht, allen voran der Vorstand der Innsbrucker Urologie, Georg Bartsch, der das Journal mit der Bitte kontaktierte, dass sein Name entfernt werde, da seine Beteiligung sich auf eine Ehren-Autorenschaft beschränkt habe. „Lancet“ lehnte in einem Editorial mit der Begründung ab, alle Autoren hätten eine Erklärung unterzeichnet, mit welcher sie bestätigten, alle Untersuchungen und Therapien selbst durchgeführt und auch die endgültige Version des Manuskripts gelesen und freigegeben zu haben. Der Rückzug auf eine „Ehren-Autorenschaft“ werde daher als Versuch gewertet, sich aus der Verantwortung zu stehlen.

Pharma-Connection. Unterdessen versuchen sich Schmerzexperten in Schadensbegrenzung. Reubens Fälschungen seien zwar „eine Schweinerei, die unser Ansehen enorm beschädigen“, sagt etwa der Wiener Schmerzspezialist Hans-Georg Kress, Leiter der Abteilung für Anästhesiologie und Intensivmedizin an der Medizinischen Universität Wien. „Die österreichischen Leitlinien muss man deshalb aber nicht neu schreiben.“ Es genüge, Passagen mit Zitaten aus Reubens Arbeiten einfach aus dem Text zu entfernen, assistiert Edmund Neugebauer, Chirurgie-Professor der deutschen Universität Witten-Herdecke, in Beantwortung einer entsprechenden Anfrage der „Süddeutschen Zeitung“. Dass Neugebauer als Berater der Pfizer-Aktion „Schmerzfreie Klinik“ auftrat, in der die umstrittenen Medikamente eine Rolle spielen, wird in dem Artikel hingegen nicht erwähnt.
Auch Hans-Georg Kress ist für Pfizer aktiv. Etwa wenn er bei einem Satellitensymposium des Konzerns über „den geriatrischen Schmerzpatienten“ referiert oder (im Jahr 2006) das Pfizer-Medikament Lyrica bei einer PR-Pressekonferenz zur Therapie chronischer Schmerzen „auch bei betagten multimorbiden Patienten“ anpreist. „Selbstverständlich stehe ich auch heute noch zu dieser Aussage“, bekräftigt Kress gegenüber profil.
Für den Pharmazeuten Wolfgang Becker-Brüser, Herausgeber des kritischen „arznei-telegramm“, ist eine derartige Empfehlung „abstrus, das geht vollkommen an der Realität vorbei“. Schließlich wirke das Mittel als Antiepileptikum stark auf das Zentralnervensystem. „Die Leute werden schwindlig, benommen, schlafen ein. Das sind sehr häufige Nebenwirkungen, und die Patienten haben ein hohes Sturzrisiko.“ In Wahrheit sei eine derartige Argumentation aber reine Schützenhilfe für Pfizers Bestreben, dem teuren Umsatzbringer einen breiteren Absatzmarkt zu verschaffen.
Im Erfolgsfall wirkt sich das direkt auf das Gesundheitsbudget aus. Mit Jahresbeginn 2009 lag der Schuldenstand der österreichischen Krankenkassen bei 1,2 Milliarden Euro. Bis zum kommenden Jahr steigt der Konsolidierungsbedarf laut Konzeptpapier des Gesundheitsministeriums noch um eine weitere halbe Milliarde an. Medikamente sind dabei die größten Kostentreiber. Allein bei den Psychopharmaka stiegen die Ausgaben innerhalb von drei Jahren um 30 Prozent. Mittlerweile nehmen die Pillen einen etwa gleich hohen Budgetposten ein wie die Honorare für Kassenärzte.
„Gerade bei den großen Volkskrankheiten kommen laufend neue Medikamente auf den Markt, die um ein Vielfaches teurer sind, ohne dass sie einen zusätzlichen Nutzen bringen“, kritisiert Andrea Siebenhofer-Kroitzsch, die Leiterin des Grazer EBM Review Center an der Medizinischen Universität Graz. Ihre Einrichtung, die seit vier Jahren existiert, beschreibt sie „als eine Art ‚Stiftung Warentest‘ für das Gesundheitssystem“. Medikamente werden dabei auf ihren konkreten Nutzen für die Patienten hin bewertet. Im Dezember erschien eine aktualisierte Übersicht zu den fünf wichtigsten Wirkstoffgruppen der Blutdruckpräparate. Am besten schnitt dabei überraschend die Gruppe der Diuretika ab, die den Blutdruck durch Entwässerung senkt. Diese bereits recht alten und billigen Arzneimittel schützten in den EBM-Analysen am besten vor Schlaganfall und Herzkrankheiten und waren in keinem einzigen Therapieziel den teureren Blutdrucksenkern wie ACE-Hemmern, Kalziumantagonisten oder Betablockern unterlegen.

Insulinschock. Während in diesem Bereich die Spanne vom billigsten zum teuersten Medikament noch überschaubar ist, kommt das neueste Diabetesmedikament Byetta auf rund 200 Euro pro Monat und kostet damit nahezu 40-mal so viel wie jene Diabetespräparate, mit denen es in Kombination verabreicht werden soll. „Byettas Wirkstoff Exenatid ist dem Speichel einer giftigen Echse synthetisch nachempfunden“, erklärt der Wiener Pharmakologe Michael Freissmuth. „Die Echse bringt ihre Feinde damit um, dass sie deren Insulin so hoch pusht, dass diese an Unterzuckerung sterben.“ Den Patienten, die das Medikament spritzen, sei ständig schlecht. „Sie fühlen sich, als ob sie sich überfressen hätten.“
Belege dafür, ob Byetta in der Lage ist, diabetische Folgeschäden auf längere Sicht zu reduzieren, fehlen bislang. Dafür will die US-Arzneimittelbehörde FDA die Warnungen wegen schwer wiegender Komplikationen wie Bauchspeicheldrüsenentzündungen verschärfen. „Obwohl der Nachweis für einen wirklichen Patientennutzen fehlt, bezeichnen Diabetesexperten das ungeniert als ‚Durchbruch in der Diabetesversorgung‘“, ärgert sich Siebenhofer-Kroitzsch.

Reformbedarf. Ähnlich umstritten ist der Wirkstoff Rosiglitazon, einer der Bestseller am Diabetesmarkt. Auch hier wurde laut Bewertung des „arznei-telegramm“ kein hinreichender Nutzen belegt, dafür steigert das Medikament das Körpergewicht der Patienten. Es steht zudem im Verdacht, das Risiko für Ödeme und Herzinfarkte sowie das Knochenbruchrisiko bei Frauen zu erhöhen. In einem im vergangenen Oktober publizierten Konsenspapier sprachen sich sowohl die amerikanische als auch die europäische Diabetesgesellschaft ausdrücklich gegen die Verwendung von Rosiglitazon aus. Für Bernhard Ludvik, den Präsidenten der österreichischen Diabetes-Gesellschaft, ist das hingegen „keinerlei Grund, das Medikament nicht einzusetzen“. Für ein höheres Sterberisiko gebe es nämlich keinen Hinweis. „Sein Hauptvorteil ist aber die gute Senkung des Blutzuckers“, sagt Ludvik.
Folgerichtig sieht der Experte auch ­keinen Anlass, die Diabetesleitlinien – als Folge der erwähnten Negativstudien – zu überdenken. All diese Studien hätten laut Ludvik methodische Fehler gehabt. Bei ­ACCORD sei zu aggressiv gesenkt worden, und VADT habe zu wenig Teilnehmer gehabt. „Die Patienten profitieren von einer strikteren Blutzuckereinstellung“, erklärt Ludvik. „Dass eine Reform nötig wäre, sehe ich überhaupt nicht.“
In Fachkreisen regt sich aber auch Widerstand. „Die über Jahrzehnte gepflegte zuckerzentrierte Sichtweise von Diabetes hat wahrscheinlich viele tausende Patienten geschädigt oder getötet, da andere wirksame Therapien oft vernachlässigt wurden“, kritisiert der Grazer Diabetologe Thomas Pieber. „Sogar jetzt, nach Vorliegen dieser neuen Studienergebnisse, versuchen sich noch immer viele Kollegen als Pillenverkäufer anzudienen, indem sie einfach die Fakten ignorieren oder versuchen, mit krausen Erklärungen die Resultate wegzureden“.
Woran liegt es, dass solche Fragen über Nutzen und Schaden erst nach vielen Jahren der Anwendung gestellt werden? „Die meisten Menschen glauben ja, dass ein Medikament ordentlich untersucht ist, wenn es zugelassen wird“, sagt Ingrid Mühlhauser. „Das ist aber ein großer Irrtum.“ Für die Vorteile eines Medikaments fänden sich in den Datenbanken meist genügend Belege aus Studien. Bei den Nebenwirkungen ist die Informationslage hingegen eher trist. „Die meisten Studien dauern oft nur wenige Monate und umfassen ein paar Dutzend bis ein paar hundert Teilnehmer“, erklärt Jan Vandenbroucke von der Universitätsklinik Leiden in Holland. „Das reicht gerade, um sehr häufige Nebenwirkungen aufzuspüren, die gleich zu Beginn einer Therapie auftreten.“
Zudem würden für Studien oft recht junge Menschen rekrutiert, die nicht unter chronischen Krankheiten leiden. In der Realität werden dieselben Arzneimittel dann aber über einen langen Zeitraum älteren Patienten verabreicht, die gleichzeitig noch diverse andere Leiden haben, gegen die sie ebenfalls Medikamente nehmen. „Die Studien ermitteln also Ergebnisse, wie sie vergleichsweise im Motorsport erzielt werden, wenn ich das Auto unter idealen Bedingungen auf einem Formel-1-Ring teste“, sagt Marcus Müllner, Leiter der für die Arzneimittelzulassung zuständigen AGES PharmMed in Wien: „Im täglichen Leben fahren Sie dann aber am Gürtel und stecken im Stau.“
Um diesem „künstlichen Käfig“ zu entkommen, plädiert Müllner dafür, dass künftig Studien organisiert werden, in denen Arzneimittel unter realen Bedingungen auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu bereits vorhandenen Therapie­formen getestet werden. „Dies könnte von unabhängigen Instanzen durchgeführt ­werden, aber auch durch Public Private Partnerships von Industrie und universitären Einrichtungen.“ Eine Organisation, die dazu in der Lage wäre, sieht Müllner derzeit in Österreich aber noch ebenso wenig wie Gesundheitsminister Alois Stöger. Dieser würde es zwar begrüßen, wenn unabhängige Einrichtungen mit kritischem Blick auf den Arzneimittelsektor gestärkt werden könnten. „Der Trend in Europa geht aber in die Gegenrichtung“.

Mietmäuler. Reagiert hat mittlerweile AKH-Direktor Reinhard Krepler. Und zwar auf den profil-Bericht (Ausgabe 6/09) über seltsame Verschreibungspraktiken an der Frauenklinik mit ihrem Vorstand Peter Husslein. Dem Kontrollamt war – über einen anonymen Hinweis – bekannt geworden, dass hier enorme Mengen des teuren Wehenhemmers Tractocile verbraucht wurden, nämlich gleich ein Viertel des österreichweiten Bedarfs von 25.000 Ampullen. Bei einem gleichzeitigen Naheverhältnis eines führenden Mitarbeiters der Klinik zur deutschen Herstellerfirma Ferring ergab das eine unschöne Optik. Kurz nach Erscheinen des profil-Artikels im Februar wies Krepler nun alle Abteilungsleiter an, das teure Medikament dürfe „ab sofort nur mehr patientenbezogen und mit Vidierung durch den Primararzt“ angefordert werden.
Hätte Krepler die wissenschaftliche Bewertung dieses Mittels in der jüngsten Cochrane-Analyse gekannt, wäre noch ein weiteres Argument angebracht gewesen. Dort steht nämlich nach Prüfung aller wissenschaftlichen Daten, dass Tractocile weder das Risiko einer vorzeitlichen Geburt vermindert noch die Überlebenschance der Babys verbessert und insgesamt „keine Überlegenheit gegenüber Plazebo“ besitzt.
Wie lukrativ es sein kann, sich von den Pharmafirmen als „Meinungsbildner“ einspannen zu lassen, zeigt das Beispiel des US-Psychiatrieprofessors Charles Nemeroff, der zwischen 2000 und 2006 von verschiedenen Firmen 2,8 Millionen Dollar erhalten hat. Nachdem die Höhe dieser Beträge bekannt geworden ist, verlautbarte der Konzern GlaxoSmithKline, dass künftige Zahlungen pro Arzt und Jahr in den USA auf maximal 150.000 Dollar begrenzt würden. Auch in Österreich kommen Meinungsbildner auf Tagesgagen von 2000 bis 10.000 Euro, wenn sie getarnt oder offen auf Firmenveranstaltungen auftreten. „Besonders erfolgreich sind Mediziner, die beispielsweise den Vorsitz in Fachgesellschaften führen“, erklärt Wolfgang Becker-Brüser. „Die saloppe Bezeichnung ‚Mietmaul‘ oder ‚habilitierter Pharmareferent‘ bezeichnet ihre Rolle sehr treffend.“