Sieben Schritte sind es bis zum Tod, sagt der Volksmund in Ostafrika. Exakt sieben Schritte kann ein Mensch der Legende zufolge nach dem Biss einer Schwarzen Mamba tun, bevor er leblos zusammenbricht. Das ist zwar deutlich übertrieben, doch tatsächlich ist diese Schlange eine der gefährlichsten der Welt: Ein einziger Biss setzt genug Gift frei, um 40 Menschen zu töten.
Hunderte weitere Schlangenarten können Gifte mit ihren Zähnen injizieren oder auf ihre Opfer spucken. Sie lähmen deren Nervensystem oder Muskeln, attackieren das Herz-Kreislauf-System oder zersetzen Zellgewebe. Etwa alle fünf Minuten erliegt irgendwo auf dem Planeten ein Mensch einer Giftschlange. Mindestens 100.000 Personen sterben jedes Jahr an Schlangenbissen, gut viermal so viele erleiden Amputationen von Gliedmaßen. Mehr als fünf Millionen Menschen pro Jahr werden von Schlangen angegriffen.
Alle fünf Minuten ein Todesopfer
Erst im April starb ein 57-jähriger Deutscher in Ägypten, der während der Vorführung eines Schlangenbeschwörers gebissen worden war. Die Schlange, vermutlich eine Kobra, war zuvor in die Hose des Touristen gekrochen. Besonders kritisch ist die Lage allerdings für die einheimische Bevölkerung in Weltgegenden, wo die Dichte an Giftschlangen hoch, die medizinische Versorgung aber dürftig und das Geld knapp ist: in Afrika südlich der Sahara. Speziell mit Blick auf diese Regionen hat die Weltgesundheitsorganisation WHO Schlangenbisse unter die am meisten vernachlässigten Tropenkrankheiten gereiht.
„Oft wissen die Opfer gar nicht, welche Schlange sie gebissen hat, weil diese in einem Gebüsch verschwindet. Selbst wenn Patienten es rechtzeitig in ein Spital schaffen, ist nicht sicher, dass sie die richtige Behandlung erhalten“, sagt Jürgen Mairhofer, Biotechnologe und Geschäftsführer des international tätigen Unternehmens enGenes Biotech GmbH, das Technologien für die mikrobielle Herstellung biologischer Wirkstoffe entwickelt. Gemeinsam mit dänischen Partnern forscht Mairhofer an einer gänzlich neuen Generation von Antiveninen – Immunseren gegen Schlangengifte, landläufig Gegengifte genannt. Kürzlich beschrieben die Forschenden ihre Technologie im renommierten Fachjournal „Trends in Biotechnology“.
„Selbst wenn Patienten es rechtzeitig in ein Spital schaffen, ist nicht sicher, dass sie die richtige Behandlung erhalten. Oft wissen die Menschen gar nicht, welche Schlange sie gebissen hat.
„Selbst wenn Patienten es rechtzeitig in ein Spital schaffen, ist nicht sicher, dass sie die richtige Behandlung erhalten. Oft wissen die Menschen gar nicht, welche Schlange sie gebissen hat.
Die wichtigsten Apparaturen von enGenes stehen auf Labortischen von enGenes in einem Trakt der Universität für Bodenkultur (Boku) im 19. Wiener Bezirk, in dem Ausgründungen der Universität angesiedelt sind: Fermenter, Bioreaktoren, Chromatografen. Die Labortechnik dient einem einzigen Ziel: Im Inneren von Bakterien reifen Eiweißfragmente zu Antikörpern gegen Schlangengifte. „Es ist eine passive Immunisierung, die Schlangengifte neutralisiert“, sagt Mairhofer. Die zentrale Vorgabe lautet, eine standardisierte Herstellung von Antikörpern in homogener Qualität mit breitem Wirkungsspektrum zu entwickeln, sauber, schnell, effizient und vergleichsweise kostengünstig.
Schlangen melken
Traditionell entstehen Gegengifte verblüffend antiquiert – kaum anders als vor mehr als einem Jahrhundert, als das Prinzip entdeckt wurde: Im Jahr 1894 ersann der französische Arzt Albert Calmette eine Methode zur Behandlung von Schlangenbissopfern. Sie beruhte auf dem Gedanken, dass Kobras immun gegen ihr eigenes Gift sind. Man müsste daher, so Calmettes Überlegung, danach trachten, das Abwehrsystem des Menschen gegen Giftstoffe zu wappnen.
In abgewandelter Variante ist Calmettes Verfahren bis heute gebräuchlich: Man injiziert großen Säugetieren wie Pferden oder Schafen geringe Dosen von Gift, die gewonnen werden, indem man Schlangen „melkt“ – indem man sie zwingt, ihre Giftdrüsen in ein Gefäß zu entleeren. Nach Verabreichung des Gifts prägen Pferde Antikörper gegen das Schlangentoxin aus: Eiweißstoffe, die an Moleküle der Gifte binden und deren Wirkung neutralisieren, zum Beispiel jene auf Nervenzellen. Die im Blutserum von Pferden oder Schafen gereiften Antikörper erntet man und spritzt sie im Bedarfsfall in die Blutbahn der Bissopfer.
Schlangen besitzen sehr verschiedene Gifte, um ihre Opfer zu lähmen oder zu töten. Selbst innerhalb der Familie der Kobras unterscheiden sich die Giftcocktails: Manche greifen die Nerven an, andere zerstören Zellgewebe.
Schlangen besitzen sehr verschiedene Gifte, um ihre Opfer zu lähmen oder zu töten. Selbst innerhalb der Familie der Kobras unterscheiden sich die Giftcocktails: Manche greifen die Nerven an, andere zerstören Zellgewebe.
Die Methode funktioniert grundsätzlich, hat aber erhebliche Nachteile: Zum einen kann die Komposition der Antivenine stark schwanken, abhängig vom Giftcocktail der jeweiligen Schlange und dem Organismus jener Pferde, deren Serum gewonnen wurde. Zweitens können die Nebenwirkungen beträchtlich sein. Immerhin gleicht die Therapie im Wesentlichen einer Bluttransfusion von Pferd zu Mensch. Weiters kann derart lediglich ein Mittel gegen eine bestimmte Art von Gift oder sogar nur das Toxin einer einzigen Schlange entstehen. Doch allein Kobras besitzen völlig verschiedene Gifte: Jenes der Kapkobra zielt auf Gehirn und Nervensystem, während die biochemischen Waffen der Speikobra zytotoxisch sind und Zellgewebe angreifen.
Und schließlich müssen sich Menschen in den am stärksten betroffenen Regionen Afrikas die Behandlung erst einmal leisten können, die pro Dosis an die 600 Dollar kosten kann, sofern sie überhaupt verfügbar ist: Kaum 50 Labors weltweit sind auf die Herstellung von Gegengiften spezialisiert.
Gentechnik statt Pferd
Was derzeit in den Wiener Forschungsräumlichkeiten am Entstehen ist, folgt einem gänzlich anderen Ansatz: moderner Molekularbiologie statt Gewinnung aus tierischen Organismen. Wie kommt es, dass sich Wissenschafter in Mitteleuropa auf neuartige Gegengifte konzentrieren? Der Grund ist, dass das Team um Jürgen Mairhofer über eine patentierte Technologie verfügt, um Proteine, also Eiweißstoffe, rekombinant zu züchten – sie gezielt mit gentechnischen Verfahren herzustellen; und dass ein dänischer Pionier im Bereich innovativer Antivenine die Wiener Methode als bestgeeignet für die Produktion seiner Antikörper-Varianten erachtet.
Andreas Hougaard Laustsen-Kiel ist Professor für Molekularbiologie an der Dänischen Technischen Universität (DTU) und kennt die grausamen Folgen von Schlangenbissen aus eigener Anschauung. Vor 15 Jahren sah er in Tansania Kinder, deren Arme oder Beine am Ellbogen oder Knie amputiert werden mussten, um ihr Leben zu retten.
Als Wissenschafter konzentrierte sich Laustsen-Kiel auf die Erforschung zeitgemäßer Gegengifte: auf molekularbiologisch hergestellte Bruchstücke von Antikörpern, sogenannte Nanobodies. Diese kleinen Proteinfragmente sind stabiler als konventionelle Antikörper und binden präzise an verschiedene Giftstoffe, wodurch sich diese neutralisieren lassen. Die Forschungsgruppe um den Professor entwickelte solche Nanobodies gegen 18 medizinisch relevante Giftschlangen Afrikas – und stand dann vor der Frage, wie sich diese in gleichbleibend hoher Qualität und möglichst ökonomisch produzieren lassen könnten.
In solchen Behältnissen lassen die Wiener Forschenden ihre Antikörper-Linien heranwachsen. Im Inneren befinden sich vor allem Wasser und Zucker – der wichtigste Treibstoff für Bakterien, in denen die Antikörper-Fragmente reifen.
In solchen Behältnissen lassen die Wiener Forschenden ihre Antikörper-Linien heranwachsen. Im Inneren befinden sich vor allem Wasser und Zucker – der wichtigste Treibstoff für Bakterien, in denen die Antikörper-Fragmente reifen.
An diesem Punkt kamen die Wiener mit ihrem Verfahren ins Spiel. „Andreas hat angefragt, und es war eine leichte Entscheidung“, sagt Mairhofer, der sich unentgeltlich und ohne Fördermittel beteiligte. „Wissenschaftlich ist es ein perfekter Anwendungsfall für unsere Plattform, zugleich geht es darum, Menschenleben zu retten.“
Das Grundprinzip der Wiener Technologie: Bakterien dienen gleichsam als Inkubator, als Brutstätte für die in Dänemark erforschten Nanobodies. Konkret handelt es sich um Bakterien der Spezies Escherichia coli, in die die Forschenden den genetischen Bauplan der Nanobody-Proteine einbringen. Die genetische Sequenz wird zunächst in Messenger-Ribonukleinsäure umgeschrieben: in mRNA, deren Funktion spätestens seit den Covid-Impfungen bekannt ist. mRNA ist eine molekulare Botschaft, die Körperzellen eine Anweisung zur Herstellung bestimmter Proteine erteilt – in dem Fall zur Fabrikation von Antikörper-Fragmenten zur Immunisierung gegen Schlangengifte.
Willenlose Bakterien
Im Inneren der E.coli-Bakterien wird der Bauplan im Zuge des Wachstums in Proteine übersetzt. Die Zellteilung der Bakterien muss dafür zu einem bestimmten Zeitpunkt gestoppt werden, wofür die Forschenden um Mairhofer Bakteriophagen benutzen: spezielle Viren, die Bakterien angreifen (und die auch als Alternative zu klassischen Antibiotika gelten). „Die Phagen übernehmen die Kontrolle über die Bakterien und machen sie gewissermaßen willenlos“, sagt Mairhofer. Dies erlaubt nun, dass die mithilfe der mRNA-Technologie eingefügte Gensequenz der Nanobodies zu den gewünschten Antikörperproteinen reift.
Mairhofer deutet auf einen Glasbehälter, aus dem Metallstäbe, Röhren und Schläuche ragen. Dies ist der Bioreaktor, in dem der gesamte Prozess abläuft. Er beinhaltet hauptsächlich Wasser und Zucker – den wichtigsten Treibstoff für Bakterien. In 48 Stunden ist der gesamte Prozess abgeschlossen. Aus einem Liter Bakterienkultur lassen sich dann zehn bis 20 Gramm gereinigte Antikörper extrahieren, wofür ein Verfahren dient, das die Affinität der Proteine zu Metallionen nutzt.
Der Clou an der Prozedur ist deren Effizienz: Im Bioreaktor lassen sich sechs verschiedene Antikörper gleichzeitig züchten. „Wir stellen sechs Linien quasi in einem Topf her“, sagt Mairhofer. Und diese sechs Antikörper decken die wichtigsten Giftgruppen afrikanischer und teils auch asiatischer Schlangen ab, unter anderen solche von Mamba- und Kobra-Arten, erklärt Anne Ljungars, Biotechnologin an der Dänischen Technischen Universität. „Es geht nicht um einzelne Schlangenspezies, sondern um eine breite Neutralisierung ganzer Toxin-Familien, die in vielen Schlangenarten vorkommen“, sagt Ljungars. Die sechs Antikörperlinien richten sich konkret gegen vier Toxin-Familien, die vor allem Nerven- und Zellgifte umfassen.
Sechs Antikörper-Linien decken die wichtigsten Giftgruppen afrikanischer und asiatischer Schlangen ab.
Die flotte „One-Pot“-Technologie nährt auch die Hoffnung, die neuartigen Behandlungen relativ günstig anbieten zu können. Bei entsprechend großen Produktionsmengen könnte eine Dosis weniger als 50 Dollar kosten – kaum ein Zehntel mancher der gegenwärtigen Präparate. Und noch einen weiteren Vorteil bietet das Prinzip der stabilen Nanobodies: Sie dürften lange haltbar sein, was speziell in heißen Weltgegenden von Bedeutung ist, in denen die Transportwege für medizinische Güter oft lange sind.
Ein neues Prinzip der Medizin
Allerdings: Noch gibt es keine fertigen Medikamente, sondern die Ergebnisse experimenteller Studien mit den neuartigen Gegengiften, so Ljungars. Diese sind immerhin positiv, wie der Fachartikel in „Trends in Biotechnology“ ausführt. Nach ersten ebenfalls positiv verlaufenen Tests an Mäusen muss im nächsten Schritt die Wirksamkeit der molekularbiologisch gestalteten Antikörper in größeren Säugetieren demonstriert werden, dann am Menschen. Schließlich gehe es darum, zu zeigen, dass „man die Herstellung hochskalieren kann“, so Mairhofer: dass Wirkstoff in gleichbleibender Qualität auch in Bioreaktoren wachsen kann, die 100 Liter fassen. Nur dann könnten die benötigten Mengen Gegengift zu akzeptablen Preisen entstehen.
Klappt alles wie erhofft, ließe sich das Prinzip der Forschenden auch auf andere Gebiete der Medizin übertragen: Rekombinante Proteine, die in Bakterien reifen, könnten sich für viele Immuntherapien eignen – zur Bekämpfung von Krebs, Infektionskrankheiten oder auch Allergien. Es wäre ein neuerliches Beispiel dafür, wie Gentechnologie einen Paradigmenwechsel in der Medizin herbeiführen kann.
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